15.7.8.5. Антибиотики, образуемые грибами  и лишайниками

Известно более 2500 разнообразных антибиотических веществ, образуемых грибами, однако многие из них токсичны, поэтому в медицинской практике используются лишь некоторые их представители.

Среди антибиотиков грибного происхождения наибольший интерес по своим свойствам и возможностям практического применения представляет группа α-лактамных антибиотиков (пенициллины, цефалоспорины  и др.). b-Лактамные антибиотики находят широкое применение в медицине, т. к. обладают такими ценными качествами, как надежность, широкий спектр антимикробного действия, высокая активность, стабильность  и эффективность.


Пенициллины (Penicilin) [145]

Пенициллины могут вырабатывать многие виды Penicillium, а также некоторые виды Aspergillus. Обычно при производстве антибиотика используют эффективные штаммы P. chrysogenum. В настоящее время  в промышленных условиях получают культуральные жидкости с содержанием пенициллина более 50 тыс. ед./мл.

Условия культивирования. В качестве единственного источника углерода среды лучшим соединением для биосинтеза пенициллина признана лактоза, т. к. она утилизируется грибом медленнее, чем, например, глюкоза, в результате чего в период максимального образования антибиотика лактоза еще содержится в среде. Лактозу можно заменить легко усваиваемыми углеводами (глюкозой, сахарозой, галактозой, ксилозой) при условии их непрерывного введения в среду. При непрерывном введении в среду глюкозы (0,032 масс. % / ч) выход пенициллина на кукурузной среде повышается по сравнению с использованием лактозы на 15 %, а на синтетической среде — на 65 %.

Некоторые органические соединения (этанол, ненасыщенные жирные кислоты, молочная и лимонная кислоты) усиливают биосинтез пенициллина.

Важную роль в процессе биосинтеза играет сера. Продуценты антибиотика в качестве серы хорошо используют сульфаты и тиосульфаты.

В качестве источников фосфора P. chrysogenum может использовать как фосфаты, так и фитаты (соли инозитфосфорных кислот).

Большое значение для образования пенициллина имеет аэрация культуры; максимальное его накопление происходит при интенсивности аэрации, близкой к единице. Уменьшение интенсивности аэрации или ее чрезмерное увеличение снижает выход антибиотика. Повышение интенсивности перемешивания также способствует ускорению биосинтеза.

Таким образом, высокий выход пенициллина получают при следующих условиях развития гриба; хороший рост мицелия, достаточное обеспечение культуры питательными веществами и кислородом, оптимальная температура (в период первой фазы 30 °С, в период второй фазы 20 °С), уровень рН = 7,0÷8,0, медленное потребление углеводов, подходящий предшественник.

Для промышленного производства антибиотика используют среду следующего состава, %: кукурузный экстракт (СВ) — 0,3; гидрол — 0,5; лактоза — 0,3; NH4NO3 — 0,125; Na2SO3 × 5H2O — 0,1; Na2SO4 × 10H2O — 0,05; MgSO4 × 7H2O — 0,025; MnSO4 × 5H2O — 0,002; ZnSO4 — 0,02; KH2PO4 — 0,2; CaCO3 — 0,3; фенилуксусная кислота — 0,1.

Довольно часто используют сахарозу или смесь лактозы с глюкозой в отношении 1 : 1. В ряде случаев вместо кукурузного экстракта применяют арахисовую муку, жмыхи, муку из хлопковых семян и другие растительные материалы.

Предшественники пенициллина. В процессе жизнедеятельности P. chrysogenum образует разные типы пенициллинов, отличающиеся строением радикала молекулы (рис. 15.7.37), антибиотической активностью  и спектром биологического действия.

Большую роль в процессе биосинтеза пенициллина определенного типа и в увеличении его выхода играют так называемые предшественники — соединения, которые в процессе биосинтеза включаются в молекулу антибиотика. Зависимость образования того или другого типа пенициллина от наличия в среде предшественника представлена в табл. 15.7.120.

В зависимости от штамма для синтеза антибиотика используются разные количества предшественников (от 0,1 до 10 %). При добавлении к синтетической среде 0,1 % феноксиуксусной кислоты образуется феноксиметилпенициллин (пенициллин V).

Большое значение имеет полусинтетический (биологический + химический) способ получения аналогов пенициллина. Исходным соединением в химическом синтезе служит 6-аминопенициллановая кислота (вместо RCO — H, см. рис. 15.7.37). 6-Аминопеницилланновую кислоту (6-АПК) получают в результате биосинтеза при развитии P. chrysogenum в специфических условиях культивирования (при отсутствии предшественника в среде) или, чаще, путем ферментативного дезацилирования бензилпенициллина или феноксиметилпенициллина с участием иммобилизованной пенициллинацилазы (пенициллинамидазы) [82].

Рис. 15.7.37. Строение пенициллинов: 63 — бензилпенициллин (G); 64n-оксибензилпенициллин  (X); 65 — 2-пентенилпенициллин (F); 66 — п-амилпенициллин (дигидро F)6;  67 п-гептилпенициллин (K); 68 — феноксиметилпенициллин (V); 69 — аллилмеркаптометилпенициллин (O);  70 — α-феноксиэтилпенициллин (фенетициллин); 71 — α-феноксипропилпенициллин (пропициллин);  72 — α-феноксибензилпенициллин (фенбенициллин); 73 — 2,6-диметоксифенилпенициллин (метициллин);  74 — 5-метил-3-фенил-4-изооксиазолилпенициллин (оксациллин); 75 — 2-этокси-1-нафтилпенициллин (нафциллин);  76 — 2-бифенилилпенициллин (дифенициллин); 77 — 3-О-хлорфенил-5-метил-4-изооксазолиль (клоксациллин);  78 — α-D-(–)-аминобензилпенициллин (ампициллин)


Таблица 15.7.120

Влияние добавления предшественников  к кукурузной среде на образование пенициллинов культурой P. chrysogenum [145]

Предшественник Возраст культуры, ч Общее содержание пенициллина,  ед./мл Относительное содержание  пенициллинов, %
G X K
Без предшественника 60 161 44 3 53
108 559 22 8 70
b-Фенилэтиламин 60 267 93 2 5
108 726 78 5 17
Фенилацетамид 60 335 99 1
108 616 78 2 20
Фенилуксусная кислота 60 448 97 3
108 673 75 25
n-Гидроксифенил-уксусная кислота 60 209 39 26 35
108 462 34 10 56

6-АПК подвергают химическому ацилированию  и получают соответствующие аналоги пенициллина, обладающие иными свойствами, чем природные пенициллины. В частности получены (см. рис. 15.7.37) кислотоустойчивые (фенетициллин, пропициллин, фенбенициллин), пенициллиназоустойчивые (метициллин), кислото- и пенициллиназоустойчивые (оксациллин, нафциллин, дифенициллин, клоксациллин), кислотоустойчивые  и широкоспектровые (ампициллин) препараты.

В настоящее время пенициллин {бензилпенициллин: C16H18O4N2S, [α]D +282 (1,0% d EtOH [148], аморфный белый порошок, обычно выделяемый в виде натриевой (Тплав 215 °С с разложением) или калиевой соли} используется не только как химиотерапевтический препарат, но и как исходное вещество для получения 6-АПК. Из общего количества природного пенициллина, выпускаемого промышленностью, примерно 35 % используется непосредственно в медицинской практике, а около 65 % идет на получение 6-АПК. Наиболее ценными с практической точки зрения полусинтетическими препаратами пенициллина считаются ампициллин, оксациллин, клоксациллин, нафциллин, метициллин, амоксициллин (R = HO–C6H4–CHNH2–).

Процесс биосинтеза пенициллина ведут при тщательном соблюдении стерильности всех операций, т. к. загрязнение культуры посторонней микрофлорой сильно снижает накопление антибиотика.

Выделение пенициллина. Первый этап выделения пенициллина связан с отделением мицелия гриба от КЖ путем фильтрации или центрифугирования. Из КЖ антибиотик извлекают экстракцией не смешивающимися с водой органическими растворителями (амилацетат, хлороформ, бутилацетат, бутанол и др.). Процесс экстракции антибиотика основан на методе замены растворителя, состоящем в том, что пенициллин в виде кислоты может быть экстрагирован каким-либо растворителем, а затем переведен в водный раствор в виде соли добавлением щелочи. Повторение таких операций способствует концентрированию и очистке препарата.

Действие пенициллина на бактерии. Пенициллин оказывает антимикробное действие против некоторых грамположительных бактерий (табл. 15.7.121), ингибируя синтез клеточной стенки.


Таблица 15.7.121

Антимикробный спектр бензилпенициллина [145]

Микроорганизмы Минимальная концентрация,
подавляющая рост, мкг/мл
Streptococcus pyogenes 0004–0,03
S. pneumoniae 0,006–0,06
Staphylococcus auereus 0,006–0,30
Clostridium tetani 0,02–0,30
Corynebacterium diphteriae 0,02–0,30
Streptomyces israeli 0,06–0,30
Nocardia asteroides 30–100
Escherichia coli 20
Klebstella pneumoniae 100

Различные типы пенициллинов обладают различной степенью биологической активности (табл. 15.7.122).


Таблица 15.7.122

Биологическая активность различных типов  пенициллинов в опытах in vivo [145]

Микроорганизмы Относительная активность  пенициллинов
G F K X
Spirochaeta novyi 100 55 35 22
Pneumococcus типа I 100 85 17 140
Streptococcus haemolitycus 100 100 60 500
S. pyogenes 100 50 9 260
Treponema palidum 100 17 9 5

Пенициллины являются наиболее мощным из известных средств для лечения заболеваний, вызываемых кокками и некоторыми анаэробными палочками. Они являются одними из наименее токсичных антибиотиков. Пенициллины широко используется в хирургии, при лечении остеомиелитов, карбункулов, инфицированных ран, перитонита, пневмонии. В педиатрической практике пенициллин имеет большое значение при лечении гнойных осложнений после скарлатины (острые лимфадениты, отиты и др.). Пенициллинотерапия занимает важное место в лечении сифилиса (особенно его ранних форм).


Цефалоспорины (Cephalosporins) [145]

Цефалоспорины — антибиотики, образуемые грибами из рода Cepholosporium. Основной продуцент этого антибиотика — гриб C. acremonium.

По химическому строению антибиотики принадлежат к группе α-лактамных соединений, близких к пенициллинам. Цефалоспорины подавляют развитие грамположительных и грамотрицательных бактерий, но антибиотическая активность их ниже, чем у пенициллина.

При развитии Cepholosporium sp. как на синтетической, так и на натуральной среде неопределенного состава образуются три антибиотика (рис. 15.7.38): цефалоспорин-С, цефалоспорин-N (пенициллин N) и цефалоспорин-Р.


Рис. 15.7.38. Строение цефалоспорина С (79) и цефалоспорина N (80)


Полусинтетические препараты. Методом смешанного (биологического и химического) синтеза получено большое число аналогов цефалоспорина, многие из которых имеют важное практическое значение. Модификация основного ядра цефалоспорина-С может производиться с двух сторон молекулы. В результате отщепления остатка аминоадипиновой кислоты, осуществляемого действием фермента ацилазы или химическим способом, получают 7-аминоцефалоспорановую кислоту. Химическим или биокаталитическим путем можно удалить из полученной кислоты и ацетокси-группу с получением 7-аминодезацетоксицефалоспорановой кислоты. Полученные полусинтетические препараты имеют различную антимикробную активность (табл. 15.7.123).


Таблица 15.7.123

Антимикробный спектр некоторых полусинтетических цефалоспоринов [145]

Микроорганизмы Минимальная подавляющая концентрация, мкг/мл
цефалотин цефазолин цефалексин цефуроксим цефотаксим
Escherichia coli:          
ампициллинорезистентные 4 2 4 1 0,03
ампициллиночувствительные:          
образующие плазмидную α-лактамазу 16 16 4 2 0,12
образующие хромосомную α-лактамазу 64 32 128 8 1
Klebsiella pneumoniae:          
цефазолиночувствительные 4 4 4 2 0,03
цефазолинорезистентные 128 128 128 4 0,12
Enterobacter cloaceae 128 128 128 16 0,12
Citobacter sbsp. 64 128 32 8 0,25
Proteus mirabilis:          
ампициллиночувствительные 2 4 16 1 0,12
ампициллинорезистентные 4 8 16 2 0,12
Salmonella typhi 2 2 2 4 0,25
Shigella slsp. 2 2 4 2 0,25
Pseudomonas aeruginosa 128 128 128 128 31–128
Halmopillus inflenzae 4 8 1 0,5 0,03
Bacteroides fragilis 64 64 128 32 32
Streptococcus pyogenes 0,12 0,12 0,5 0,03 0,03
S. pneumoniae 0,12 0,12 2 0,12 0,12
S. faecalis 32 32 64 128 128
Visseria meningiidis 0,5 0,5 1 0,2 0,01
V. gonorrhoeae 0,5 2 2 0,12 0,01

Строение наиболее ценных полусинтетических цефалоспоринов приведено на рис. 15.7.39. В зависимости от свойств цефалоспорины подразделяют на четыре поколения.

Рис. 15.7.39. Строение цефалоспоринов:
I поколения: 81 — цефалоридин, 82 — цефалотин, 83 — цефазолин, 84 — цефалексин;  II поколения: 85 — цефамандол, 86 — цефокситин, 87 — цефуроксим;  III поколения: 88 — цефоттаксим, 89 — цефаклор, 90 — цефтазидим, 91 — цефтриаксон;  IV поколения: 92 – цефепим


Цефалоспорины I поколения обладают высокой биологической активностью в отношении стафилококков, стрептококков, пневмококков, многих видов энтеробактерий, в том числе E. coli, Proteus mirabilis.

Цефалоспорины II поколения характеризуются высокой активностью в отношении грамотрицательных бактерий, они устойчивы к действию лактамаз, не оказывают заметного действия на энтерококки, Pseudomonas aeruginosa.

Цефалоспорины III поколения отличаются высокой антимикробной активностью против энтеробактерий,  в том числе устойчивых к другим антибиотикам; они устойчивы к действию α-лактамаз, образуемых грамотрицательными бактериями; для них характерна повышенная активность в отношении E. coli, ряда штаммов Proteus, Enterobacter; широко применяются в медицине.

Цефалоспорины IV поколения активны в отношении E. coli, Salmonella, Shigella, Streptococci, Staphylococci  и др. [153]. Первым представителем цефалоспоринов  IV поколения является цефепим, обладающий низким сродством к α-лактамазам и очень быстрым транспортом в периплазматическое пространство; практически не обнаружена резистентность к нему чувствительных штаммов энтеробактерий.

Модификацией цефалоспорина созданы специальные препараты, пригодные для приема внутрь, строение которых приведено на рис. 15.7.40.

Рис. 15.7.40. Строение полусинтетических цефалоспоринов, пригодных для приема внутрь:  93 — цефиксим; 94 — цефетамет; 95 — цефтерам; 96 — цефуроксима ацетил;  97 — нонглициновый цефалоспорин LV 164846


Цефалоспорины, полученные в результате изменения группировки молекулы в положении С3, обладают более широким спектром антимикробного действия.

При модификации карбоксильной группы в положении С4, например ее этерификации, могут быть созданы препараты с повышенными липофильными свойствами, что дает возможность использовать их при приеме внутрь. Если же процесс модификации проводить по группе в положении С7, то это заметно увеличивает устойчивость препаратов к α-лактамазам и несколько снижает их антибиотическую активность в отношении грамположительных бактерий.

Цефамицины. Аналогичные цефалоспорину α-лактамные антибиотики образуют стрептомицеты (Streptomyces lipmanii, S. clavuligerus и S. lactamdurans), называемые цефамицинами, которые в 7-м положении имеют вместо Н метоксигруппу (рис. 15.7.41). Известно несколько вариантов цефамицинов: А, В и С. Наибольшую ценность имеет цефамицин С, проявляющий  высокую антибиотическую активность против грамотрицательных бактерий и устойчивый к действию  β-лактамаз.

Рис. 15.7.41. Строение цефамицина А (98) и цефамицина С (99)


Фумагиллин (Fumagillin) [145]

Фумагиллин (фугиллин, фумидил, фагопедин) относится к группе полиеновых соединений (рис. 15.7.42),  в его составе имеются четыре сопряженные двойные связи.

Рис. 15.7.42. Строение фумагиллина (100)


Фумагиллин {С26H34O7, Tплав 189–194 °С,  –26,6° (0,25 % в MeOH)} кристаллизуется в виде бесцветных призм из водного метанола, он не растворим в воде, растворим в большинстве органических растворителей, кроме насыщенных углеводородов [148], образуется культурой Aspergillus fumigatus.

При культивировании продуцента на среде, содержащей кукурузный экстракт и крахмал, в условиях аэрации образуется до 100 ед./мл фумагиллина. Антибиотик выделяют из культуральной жидкости экстракцией хлороформом или бутилацетатом с последующей очисткой кристаллизацией из соответствующих растворителей. Разработан способ выделения антибиотика путем осаждения его кислотой с последующей перекристаллизацией из органического растворителя.

Соединение обладает противоамебным действием  и активно против бактериофага стафилококка; практически не действует на бактерии и грибы. Есть указания на то, что фумагиллин обладает широким спектром противоопухолевого действия. Нетоксические дозы антибиотика (5 мг/кг/сут.) полностью разрушали клетки асцитного рака Эрлиха, сильно угнетали рост саркомы МА 387 и др. В концентрациях 10–100 мкг/мл антибиотик подавляет размножение опухолевых клеток асцитной формы и лимфолимы NK/LY. Фумагиллин применяется для лечения амебиоза и профилактики ноземы («поноса») пчел, вызываемой Nosema apis, а также при лечении шелковичных червей.


Гризеофульвин (Griseofulvin) [126, 145]

Гризеофульвин (7-хлор-2',4,6-триметокси-6'-метил-2'-гризен-3,4' -дион; грицин, гризовин, фульвицин, фульцин, грифульвин) относится к группе кислородсодержащих гетероциклических соединений, имеющих  в качестве заместителя атом хлора (рис. 15.7.43).

Рис. 15.7.43. Строение гризеофульвина (101)


Гризеофульвин {C17H17O6Cl, Tплав 218–219 °С (разл.),  +337 (1 % в ацетоне) [148]} умеренно растворим в хлороформе, бензоле, ацетоне, этилацетате и не растворим в воде. В УФ-спектре гризеофульвина имеются максимумы поглощения при 236, 252, 291 и 324 нм, соответствующие значения lgεl — 4,33; 4,10; 4,34; 3,42.

Антибиотик образуют плесневые грибы из рода Penicillium (P. griseofulvum, P. nigricans, P. raistrichi и др.).

Гризеофульвин получают при развитии гриба P. griseofulvum (синоним P. patulum) в глубинных условиях культивирования в среде, содержащей кукурузный экстракт, лактозу, KН2РО4 и KCl. Стимуляция образования антибиотика наблюдается при добавлении к среде тартрата аммония. В нашей стране для получения гризеофульвина используется P. nigricans, который  в процессе развития не образует весьма токсичного патулина.

При биосинтезе гризеофульвин накапливается в мицелии и растворе, откуда выделяется экстракцией растворителем, например CH2Cl2. Экстракт упаривают, остаток экстрагируют горячим бензолом, а затем перекристаллизовывают из этанола.

Антибиотик обладает высокой биологической активностью против грибов, имеющих хитиновую оболочку, вызывая у них ненормальный рост с характерным закручиванием.

Гризеофульвин является малотоксичным препаратом. Антибиотик оказался хорошим средством против трихофитии (стригущего лишая). Он проявляет положительное действие и при лечении ряда других кожных заболеваний и болезней ногтей. Минимальная концентрация, при которой подавляется рост грибов, колеблется от 0,2 до 0,5 мкг/мл.

Гризеофульвин является эффективным препаратом для борьбы с мучнистой росой клубники, огурцов, с возбудителем увядания цитрусовых; он проявляет биологическое действие против возбудителей килы капусты.


Трихотецин (Trichothecin) [145]

Трихотецин {C15H20O4, Tплав > 118 °С,  +44° (1,0 % в CHCl3) [148]}образует бесцветные иглы из петролейного эфира, растворим в этаноле, ацетоне, бензоле, хлороформе и воде. Соединение имеет кислородсодержащие гетероциклы (рис. 15.7.44).


Рис. 15.7.44. Строение трихотецина (102)


Трихотецин образуется при развитии спорулирующего штамма плесневого гриба Trichothecium roseum на среде, содержащей кукурузный экстракт, сахарозу, сульфат аммония и другие минеральные соли. Добавление к среде глицерина значительно повышает выход антибиотика.

Максимальный биосинтез антибиотика происходит в период 72–80 ч роста гриба на среде, содержащей 1 % глицерина и 3 % сахарозы. При совместном культивировании продуцента антибиотика и гриба из рода Penicillum выход трихотецина повышается в 1,5–2,0 раза.

В процессе развития гриба антибиотик в основной массе выделяется в окружающую среду. Поэтому соединение выделяют по следующей схеме: отделение культуральной жидкости от мицелия фильтрацией, экстракция трихотецина четыреххлористым углеродом и выделение антибиотика перекристаллизацией из спирта.

Соединение характеризуется широким противогрибковым и антивирусным действием без проявления антибактериальных свойств; он относительно низко токсичен. Трихотецин применяется в ветеринарии для лечения болезней сельскохозяйственных животных, вызываемых патогенными грибами; он также используется в растениеводстве против заболеваний, вызываемых Fusarium, отдельными видами Penicillium и Aspergillus.


Фузидиевая кислота (Fusidic acid) [145, 157]

Фузидиевая кислота {С31Н48О6, Tплав 192–193 °С,  –9° (1,0% в CHCl3), бесцветные иглы из бензола [148], натриевая соль — фузидин} по своему химическому строению относится к соединениям стероидной структуры (рис. 15.7.45); мало растворима в воде и эфире, растворима в спиртах, ацетоне, хлороформе [156]. В УФ-спектре фузидиевая кислота имеет максимум поглощения при 220 нм (ε220× 103) [158].


Рис. 15.7.45. Строение фузидиевой кислоты (103)


Фузидиевая кислота получается при ферментации штаммов гриба Fusidium coccineum. Промышленный процесс проводится методом глубинной ферментации. Приготовление инокулята осуществляют в несколько стадий, используя споры в качестве посевного материала. Культивирование проводят при 25–28 °С в течение 3–5 сут на каждой стадии. Питательная среда обычно включает глюкозу или сахарозу в качестве источника углерода и кукурузный экстракт или соевую муку как источники азота. Лучшими источниками углерода  являются сахароза, фруктоза, глицерин и маннит, количество фузидиевой кислоты при использовании этих соединений достигало 100–123 мкг/л. Кроме того, среда содержит дигидрофосфат калия, сульфат магния  и пеногаситель. Субстрат смешивается с водой  (рН = 6,6¸6,8) и стерилизуется при 120 °С 45 мин. Для ферментации добавляется 5–10 % инокулята. Периодический процесс проводится при 27–28 °С 180–200 ч при эффективной аэрации (0,5 м3 воздуха на 1 м3/мин)  и интенсивном перемешивании. К концу процесса рН повышается до 7,5–8,0.

После ферментации отделяется мицелий, раствор подкисляется серной кислотой до рН = 6,8 и экстрагируется метилизобутилкетоном. Экстракт обрабатывается для удаления окрашенных примесей древесным углем, и антибиотик реэкстрагируется буферным раствором при рН = 11,2.

Для очистки водного раствора добавляется 20 % по объему бензола, и водная фаза подкисляется серной кислотой до рН = 6,3 для осаждения фузидиевой кислоты в форме бензольного сольвата. Кристаллический продукт отфильтровывается, промывается бензолом, водой и высушивается при 60 °С. Сырой продукт растворяется в ацетоне, рН доводится до 10,0 метанольным гидроксидом натрия. После фильтрования добавлением ацетона осаждается кристаллическая натриевая соль (фузидат натрия). Кристаллы центрифугируются, промываются ацетоном и высушиваются при 40 °С. Полученный продукт имеет чистоту не ниже 98 %.

Из водного раствора фузидиевую кислоту можно выделить добавлением хлорида натрия в конечный водный раствор и выделить в виде сольвата метанола.

Фузидиевая кислота подавляет развитие грамположительных и грамотрицательных кокков (стафилококков, гонококков, менингококков) и обладает слабым противовирусным действием. Грамотрицательные бактерии, грибы и простейшие к действию антибиотика нечувствительны.

Фузидин применяется при лечении инфекций, вызываемых стафилококками, в том числе устойчивыми к другим антибиотикам (сепсис, эндокардит, пневмонии, гастроэнетриты и некоторые другие), при лечении гонореи. Он накапливается в костной ткани, что делает его эффективным при стафилококковых остеомиелитах. Используется фузидин также для лечения нокардиозов.


Циклоспорины (Cyclosporins) [145]

Циклоспорины образуются мицелиальными грибами Tolypocladium inflatum (синоним Beauveria nivea), Trichoderma polysporum и Cylindrocarpon lucidum, выделенными из почв.

По химическому строению циклоспорины относятся к циклическим полипептидам (рис. 15.7.46), состоящим из 11 аминокислотных остатков; в процессе биосинтеза образуется ряд вариантов циклоспоринов (циклоспорины A, B, C, ..., U, V, W).

Рис. 15.7.46. Строение циклоспоринов: 104 — A; 105 — B; 106 — C; 107 — D


Большой интерес к этой группе антибиотиков связан с тем, что циклоспорины обладают специфическим иммуносупрессорным действием. Циклоспорин А — это первый представитель нового поколения иммуномодуляторов. Данное свойство циклоспоринов сделало возможным широкое применение их в медицинской практике при трансплантации отдельных органов и тканей, а также для лечения аутоиммунных заболеваний (псориаз, ревматоидный артрит, пузырчатка, рассеянный склероз и др.). Циклоспорины проявляют также противогрибную активность, а циклоспорин А обладает антипаразитарными свойствами. Однако применение циклоспорина А сопровождается побочными реакциями, в том числе заметной нефротоксичностью. Для снижения нефротоксического действия рекомендуется использовать этот препарат в комбинации с азатиопирином и стероидами.